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2010年，美国食品药品管理局（FDA）批准的新药为21个（2009年和2008年分别为25个和21个），欧洲药品管理局（EMA）批准的新药仅为14个，创近年来的新低；跨国药企研发的新药在FDA或EMA严格的审核下，或被批准，或遭受到拒绝或退市的命运，一些被寄予厚望的新药在Ⅲ期临床中遭遇失败的现象也屡见不鲜。
本文对刚刚过去的2010年跨国药企新药研发中遭遇的临床试验失败、批准被推迟、获得批准、黯然退市的情况分别进行了概括和分析，这既是对过去一年国际上新药研发状况的总结，更是对国际上药品研发管理所反映出的具有代表性问题的反思。
2010年制药公司的研发（R&D）生产率和高R&D投入依旧是热门话题，被取缔的新药依旧保持在近年来的每年20~25个的范围内，而生物制品(单克隆抗体和疫苗)占据着获批新药的重要份额；安全问题导致了新减肥药批准的推迟以及西布曲明、西他生坦（Thelin）和梵帝雅(Avandia，在欧洲退市，在美国使用受限)的退市；辉瑞有3个新药获得FDA批准，成为最大赢家；礼来则有3个Ⅲ期临床失败产品和一只生物制品申请遭拒；罗氏、诺华和阿斯利康也分别有2个新药申请遭FDA和其咨询委员会的拒绝；葛兰素史克和默沙东分别有4个和3个新药获得EMA批准，然而却未有新分子实体(NME)通过FDA批准。对于现在药物增加新适应证或者新的复合药物将不在本文讨论范围内。
研究失败的药物
2010年，跨国药企开发更加安全有效的新药以满足患者的现实需要的需求愈发强劲，然而，由于新药开发过程中需要与安慰剂和有效对照药物进行长期试验，新药获得批准的势头依旧低迷。对于癌症药物，患者存活率是新药批准的主要终点。近几年，制药行业的并购并没有拯救制药公司新药研发的生产力，事实上正在导致这一能力的下降；并购活动也导致了R&D人员缩减和定位的调整。制药行业不断增加的R&D预算与新药的批准数量并不匹配。
在过去的五年里，罗氏一直都是有效利用R&D并获得大量产品的公司，不过在2010年却仅有1个新药获得批准，2个主要药物遭遇Ⅲ期临床试验的失败，阿瓦斯汀也被FDA撤销了乳腺癌的适应证；辉瑞在充分有效利用R&D并有3个新药获得批准的同时，也遭遇了2个新药Ⅲ期临床试验的失败。
因安全和疗效而失败的具有“重磅炸弹”级潜力的Ⅲ期新药可能导致制药公司损失数十亿美元(见表1)。另外，2010年，作为热门研究领域的癌症药物研究也纷纷遭遇了失败(见表2)。
表1 2010年具有“重磅炸弹”级潜力Ⅲ期试验失败的新药
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适应证(疾病) |
药物 |
公司 |
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阿尔茨海默病 |
Dimebon |
辉瑞和Mediavation |
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Semagacestat |
礼来 |
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糖尿病 |
Tapsoglutide |
罗氏和益普生（Ipsen） |
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Teplizumab |
礼来 |
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HIV |
Apricitabine |
艾维克（Avexa） |
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Vicriviroc |
默沙东(原先灵葆雅公司产品) |
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Raltegravir (Isentress) |
默沙东 |
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严重肢体缺血 |
NV1FGF |
赛诺菲-安万特和Vical |
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脑出血 |
Clozosentan |
Actelion |
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慢性阻塞性肺病 |
Aclidinium bromide |
艾美罗（Almirall）和Forest |
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旅行者腹泻 |
肠毒素大肠杆菌(ETEC)疫苗 |
Intercell和葛兰素史克 |
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特发性肺纤维变性 |
Ambrisentan |
吉利德（Gilead） |
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表2 2010年Ⅲ期试验失败的癌症新药
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公司 |
适应证 |
药物 |
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辉瑞 |
乳腺癌和前列腺癌 |
Sutent |
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非小细胞型肺癌 |
Figitumumab |
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阿斯利康 |
转移性结直肠癌和恶性胶质瘤 |
Cediranib |
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前列腺癌 |
Zibotentan |
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安进 |
头颈部癌症 |
Vectibix |
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Antisoma和诺华 |
非小细胞型肺癌 |
ASA404 |
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Genmab |
头颈部癌症 |
Zalutumumab |
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真科生物技术（Genvec） |
胰腺癌 |
TNFerade |
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礼来 |
头颈部癌症 |
Alimta |
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黑素瘤 |
Tasisulam |
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Novelos |
非小细胞型肺癌 |
NOV-002 |
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诺华 |
乳腺癌复发 |
Zometa |
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罗氏 |
胃肠癌和乳腺癌 |
Avastin |
推迟批准的药物
如今，FDA更强调新药对患者的整体安全性和药物相关的不良反应情况。FDA已经开始采取新的措施在批准新药时增加了安全和疗效的规定，主要是针对在已证实的抗生素耐药领域开发的新的抗生素、仿制药和个体化用药的生物标记物，以及需要为患者提供更详细信息的标签更换。在过去的一年里，基于上述原因，FDA也对一些新药的批准采取了推迟措施(见表3)。
表3 2010年FDA推迟批准的新药
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药物 |
FDA咨询委员会推荐意见(支持-反对-弃权)和时间 |
推迟时间(月) |
批准时间 |
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Egrifta |
16-0(2010-5-27) |
6 |
2010-11-12 |
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Prevnar 13 |
10-1(2009-11-19) |
3 |
2010-2-24 |
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Gilenya |
25-0(2010-6-11) |
3 |
2010-9-21 |
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Acthar |
20-1-2(2010-5-6) |
3(2010-9-8再次因标签修订推迟) |
2010-10-15 |
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Afrezza |
FDA于2010-12-29决定推迟评审决议4周至2011-1-29 |
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Benlysta |
13-2(2010-11-16) |
处方药申报者付费法案(PDUFA)日期从2010-9-12推迟至2011-3-10 |
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Brilinta |
FDA要求阿斯利康提供此药对18000患者与Plavix对比研究的新分析，说明对美国患者疗效较差而对其他地区患者疗效较好的原因，在2010年3～4季度进行再次评审。 |
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Halaven |
未经FDA咨询委员会评议 |
3 |
2010-11-18 |
获得批准的药物
2010年，FDA批准的具有数十亿美元销量潜力的药物有达比加群酯（Dabigatran）、芬戈莫德（Fingolimod）、利拉鲁肽（Liraglutide）、普瑞巴林（Pregabalin）、Tesamorelin、妥克利骨胶囊（Tocilizumab）、狄诺塞麦（Denosumab）和疫苗Prevnar 13、Provenge、Menveo。辉瑞有3个新药获得FDA批准，成为最大的赢家。FDA也拒绝了一些新药或者发出回复信，生物制品申请/新药上市申请（NDA/BLA）获得批准的机会已经从2009年的75%降至20, 10, , , 年的60%。下面列出的是部分具有“重磅炸弹”级潜力药物的研究结果。
Denosumab 安进公司递交给FDA和欧洲药品评价局（EMEA）的Denosumab文件包括对10500名绝经后骨质疏松症和1700名乳房和前列腺癌手术患者的30项临床研究资料。安进这一药物的癌症试验项目纳入8000名患者，成为单克隆抗体或者生物制剂产品中涉及患者最多的项目。在绝经后骨质疏松症研究中，Denosumab与骨质疏松症治疗药Fosamax(目前治疗的“金标准”药物)对比试验显示出其具有更好的安全性和疗效；在对骨癌的研究中，该药一项与Zometa的对比试验研究显示具有优势；另外一项研究结果显示其疗效无差异；在第三项对2046名晚期乳腺癌妇女Ⅲ期骨转移试验中，Denosumab的疗效明显优于Zometa。
在两年的FREEDOMS研究中，Fingolimod可使复发型的多发性硬化症复发率下降44%~62%，与安慰剂相比，致残进展延迟30%。在对1153名患者治疗一年的研究中，复发率很低并且相对危险度 (RR)下降了31%，脑MRI显示T2损害下降67%。Fingolimod由三菱田边制药公司（Mitsubishi Tanabe）发现和开发的，被诺华购买获得。
Tocilizumab 在罗氏开展的Tocilizumab治疗类风湿性关节炎的双盲试验中，安慰剂组患者为979人，低剂量(4mg/kg)组患者为546人，4周1次高剂量(8mg/kg)静脉给药组患者为2792人，其中大多数患者为白种女性类风湿因子阳性患者。试验结果显示，服用缓解疾病的抗风湿性药物无效的患者在使用tocilizuma治疗后有33%的人病情得到缓解，8mg/kg组中48%的患者临床症状缓解，65%的患者在用药2小时后见效。
Pradaxa Pradaxa(dabigatran)是一种被FDA批准用于治疗房颤患者发生卒中风险的口服凝血酶抑制剂，是FDA近50年来首个批准的口服抗凝血药。在全球44个国家的900家医院对Pradaxa进行的Ⅲ期试验结果显示，Pradaxa可显著降低卒中风险，与华法林相比可使全身性栓塞降低35%。150mg剂量的Pradaxa可使主要出血事件、脑内出血和血管发病率降低。而且Pradaxa无需像华法林那样进行监测或者调整剂量，并且与食物和几种常见联合使用的药物无相互作用。
2010年，EMA批准 的“重磅炸弹”级的潜力药物有Tocilizumab、Denosumab、Ofatuzumab和帕唑帕尼（Pazopanib）。葛兰素史克有4个新药获得EMA 批准，成为欧洲R&D的佼佼者，默沙东紧随其后，有3个新药获得批准。不过文迪雅的退市使欧洲药物市场黯然失色。
黯然退市的药物
2010年，辉瑞、葛兰素史克和雅培等大型制药公司都面临了药物退市的风波，主要是基于药物的安全问题(见表4)。
表4 2010年药物主要退市事件
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公司 |
药物 |
退市原因 |
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雅培 |
西布曲明（Meridia） |
心脏病发作和卒中不良反应增加 |
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辉瑞 |
Mylotarg |
治疗急性单核细胞性白血病缺乏疗效和意外死亡，2009年价值1200万美元药物退市 |
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Thelin (sitaxentan) |
诱发肝损伤导致3例死亡 |
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葛兰素史克 |
文迪雅(罗格列酮) |
心血管风险增加，欧洲退市，美国使用受限 |
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Xanodyne |
达尔丰(Darvon)，达尔持特(Darvocet)和其他含有丙氧酚的止痛药 |
增加心脏节律异常风险 |
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ReGen |
Menaflex膝关节植入物 |
潜在的政治压力和无科学依据性 |
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罗氏 |
Avastin |
该药给患者带来的益处并不能超过其潜在的用药风险。FDA和EMA撤销了Avastin在晚期乳腺癌的应用并要求罗氏修改处方药标签信息 |
相关链接
2010年药物销量排行榜
尽管几只“重磅炸弹”级药物面临着艰难的市场环境和专利到期的命运，不过2010年全球的药物市场还是达到了8500亿美元。其中，中枢神经系统疾病、心血管疾病和癌症药物销量位居前三名；单克隆抗体、疫苗和TNF抑制剂位居生物制品前三甲；生物技术药物和仿制药再次展现了强劲的增长势头，销售额分别达到1400亿美元和1200亿美元；虽然面临着仿制药和新竞争产品的压力，降血脂药物立普妥(Lipitor)的销量轻微下跌，但其仍旧保持着全球最畅销药物领头羊的位置，紧随其后的是波立维(Plavix)，年销售额超过90亿美元；有6种生物制品进入全球最畅销药物前12名，8种生物制品进入前20名。２０１０年，由于专利期满和仿制药进入市场，几种“重磅炸弹”级药物销额下跌10亿美元，但有12种“重磅炸弹”级药物销量都超过了50亿美元。
2010年药物销量排行榜
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通用名 |
商品名 |
公司 |
适应证 |
销量(10亿美元) |
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2009年 |
2010年 |
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阿伐他汀 |
立普妥 |
辉瑞和安斯泰来制药 |
高胆固醇血症 |
12.45 |
11.4 |
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氯吡格雷 |
波立维 |
百时美施贵宝和赛诺菲-安万特 |
动脉粥样硬化 |
9.29 |
9.6 |
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依那西普 |
恩利 |
安进、辉瑞和武田制药 |
类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎和强直性脊柱炎 |
8 |
8.4 |
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Fluticasone/ Salmetrol |
沙美特罗（Advair） |
葛兰素史克 |
哮喘 |
7.76 |
7.8 |
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英利昔单抗（Infliximab） |
Remicade |
强生、默沙东和三菱田边制药公司 |
类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、牛皮癣关节炎和强直性脊柱炎 |
6.91 |
7.4 |
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Bevacizumab |
阿瓦斯汀 |
罗氏 |
克罗恩病 |
5.92 |
6.9 |
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Rituximab |
美罗华（Rituxan） |
罗氏 |
类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤 |
5.8 |
6.5 |
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阿立哌唑 |
Abilify |
大冢制药和百时美施贵宝 |
精神分裂症药物 |
5.6 |
6.2 |
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Valsartan |
代文（Diovan） |
诺华 |
高血压 |
6.01 |
6.1 |
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瑞舒伐他汀 |
Crestor |
阿斯利康和Shionoggi |
高胆固醇血症 |
4.74 |
5.6 |
|
阿达木单抗 |
Humira |
雅培 |
类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎和克罗恩病 |
5.49 |
5.4 |
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Trastuzumab |
赫赛汀（Herceptin） |
罗氏 |
乳腺癌 |
5.02 |
5.1 | |
